几经波折，这款阿尔茨海默症在研新药上市希望有多大？
● ● ●
近日，百健（Biogen）阿尔茨海默症（AD）在研新药阿杜卡玛单抗（Aducanumab）的上市审评再次引发关注 [1]。虽然患者们急需一款对阿尔茨海默症有效的药物，但在由美国食品药品管理局（FDA）组织的外部专家评审会上，绝大多数专家认为没有充分证据证明阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默症的有效性。
那么，阿杜卡玛单抗接下来的命运将会如何？曾参与阿杜卡玛单抗真实世界数据研究和辅助临床设计、负责绿谷阿尔茨海默症新药 GV-971 生物信息和数据科学的专家、现精鼎医药亚太区数据科学负责人冯胜博士分析认为，存在三种可能性，最大的可能是重做临床三期提交审批，虽然这意味着药物的上市时间可能会延期几年。当然也不排除有条件上市或直接上市的可能，前提是百健能够从目前的数据中挖掘出更有说服力的证据。
阿杜卡玛单抗是一种与β淀粉样蛋白结合的人源化单克隆抗体，通过选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合激活免疫系统，将沉积的蛋白清除出患者大脑。其上市审评之路，牵动着百健在股市的起起伏伏，也成为学界、药企、监管方、患者和媒体关注阿尔茨海默症治疗的焦点。
2015年，有197名轻度患者入组的1b期临床试验（103号）显示，阿杜卡玛单抗能够减缓阿尔茨海默症患者的恶化速度，保护患者的认知能力 [2]。随后，百健和日本卫材公司开始进行了两项大规模临床三期试验，分别为 ENGAGE（301号）和 EMERGE（302号）。
2019年3月，基于2018年12月为止的数据进行分析后，百健和卫材公司宣布终止这两项全球三期临床试验，理由是独立的数据监测委员会对两项研究的数据全面分析后认为 阿杜卡玛单抗对于阿尔茨海默症以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很可能难以到达主要疗效终点。
但就在三期临床试验宣布停止后，从2018年12月到2019年3月之间的数据继续汇入，百健对新数据进行了重新分析，发现虽然301号试验中，阿杜卡玛单抗的效果不明显，但在302号试验中，阿杜卡玛单抗能够改善患者的认知能力。而且对比2018年12月止和2019年3月止的数据，301和302的结果都在朝着对患者有利的方向发展。2019年6月、10月，2020年2月、6月，百健四次和FDA开会，寻求FDA的指导意见。2020年七月，百健和卫材决定向FDA申请阿杜卡玛单抗的上市。
在美国FDA审批过程中，针对可能会有争议的药物通常会专门组建外部专家委员会，对证据进行评估。
11月6日，在美国FDA召开的外周和中枢神经系统药物咨询委员会议上，专家委员会对于阿杜卡玛单抗几乎给出了一边倒的反对意见。在11名专家组成的专家委员会中，有10名专家认为没有充分证据证明阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默症的有效性。大部分专家对FDA的角色和对百健正面支持的态度表达了强烈不满。
在一份长达三百多页的会议报告中，FDA认为，302号试验数据是 “可靠且极具说服力”，一期临床试验中的1b期研究103号也被视为支持有效性的证据 [3]。据美国媒体STAT报道，这让专家委员会认为FDA更像百健公司的合作者，而不是独立监管者的角色 [4]。
冯胜介绍，关于301号和302号三期临床试验的不同结果，百健报告中给出了两个主要原因，其一是301号的高剂量组剂量相比302号平均上更低，其二是高剂量组入组患者的病程进展的快慢在301和302中也有所不同。但显然，这两个原因未能说服专家委员会。
“这个时候要非常公开透明，这是取得专家委员会信任非常重要的一点。” 他告诉《知识分子》， 百健之前在和FDA的交流中，做了大量技术性工作，比如计算机模拟临床试验以及多重统计分析，用以了解临床运行上出现的疏漏和错误对最终结果的可能影响。
他认为，在长达一年的时间里，这些分析和证据是百健逐步取得FDA信任和支持的重要原因。但是目前来看，百健只向学术委员会汇报了少数结果，比如上面提到的三期临床试验不同结果的两个主要原因。
“因为信息不对称，学术委员会自然疑虑重重。专家们没有参与过去一年里的多次讨论，在他们（以及大众）眼里，百健就是在 Cherry Picking（编者注：指选取了支持论点的部分，却忽略反对的理由），FDA也没有履行自己监管者的职责。” 冯胜说。
冯胜建议，未来的沟通需要提高透明度，需要说明有没有可能发现还不知道的原因，以及一共分析过多少个原因等。此外，针对造成不同结果的两个原因，还应该做一个说明和阐述，是什么条件引起的。“如果真的有什么地方做的不够完善，要勇于揭开伤疤、承认自己的错误，这样的话也许会得到专家委员会的谅解。”
说到为何作为一二期临床试验的103号被美国FDA作为支持有效性的数据，冯胜分析说，这跟百健将一期和二期期临床试验连起来做有关，近两百人的临床一期在人数上远超于安全性的要求，在进行安全性研究的基础上，103号的临床试验设计已经将一些有效性指标包含进去。
但无论如何，冯胜强调，从评审上来说，药物能否上市，还是要看三期临床是否有效和安全，尤其是影响重大的阿尔茨海默症新药，“需要全面慎重的考察和讨论”。
过去几十年，随着默沙东、罗氏、辉瑞等等药企在阿尔茨海默症领域的药物研发的不断失败，很多研发机构逐渐对此丧失信心，纷纷离场。
冯胜认为，如果阿杜卡玛单抗获得审批，将是对整个阿尔茨海默症研发信心的极大提振，能够鼓励市场投入，让整个领域越来越好。
“FDA并非在任何情况下都在用最严格的方式来批准一个药，还是有一些其他的考虑。” 冯胜说。
他举例说，1987年第一个艾滋病药物被批准，但第一代艾滋病抗病毒药物效果并不是很好且副作用很大，如果当时FDA批准的门槛很高，那么抗艾滋病药物的研发会陷入瓶颈，越来越少的人去做。“因此FDA批准了药效一般的药物，但是给了大家信心，让大药厂和科学家们可以继续投入，使得抗艾滋病药物一代比一代好。而这样的例子在以往也并不鲜见。”
另外，他认为FDA最近批准新冠药物瑞德西韦，也是出于相似的目的。 “福奇（编辑者注：美国国家过敏症和传染病研究所所长）强调，瑞德西韦是我们对抗新冠病毒武器库中的一件武器而已。批准它，有利于其它后续更好更有效的新冠药物的研发。”
根据《2020年阿尔茨海默症事实和数据》报告，当前美国65岁以上AD患者有580万，到21世纪中期，可能增长到1380万人。仅在2019年，超过1600万家庭成员和护理人员为AD患者提供了共186亿个小时的护理，护理成本接近2440亿美元，这对社会医疗资源和医保负担形成巨大的挑战 [5]。因此，冯胜表示，美国政府希望解决阿尔茨海默症的动力很大。
因此冯胜表示，阿杜卡玛单抗直接获批 “也有可能”。他解释说，FDA并非必须采纳专家委员会的意见，根据行业人士多年来的观察，FDA不采纳的概率总体上大概在20%。
”当然，这次专家委员会的意见如此负面，FDA明年3月的决定必然异常艰难。” 冯胜说。
对于美国FDA批准阿杜卡玛单抗的意愿，作为专家委员会成员之一的约翰·霍普金斯大学流行病学家卡勒布·亚历山大（Caleb Alexander）在接受媒体采访时强调，“正因为阿尔茨海默症对许多患者造成的严重影响，因而上市不符合安全性和有效性的法定标准的产品，对所有人都没有好处。” [6]
据《纽约时报》报道，包括曾参与阿杜卡玛单抗临床试验的神经科医生在内的多名专家表示，在决定该药物能否上市前，应该再开展一项严谨的临床试验 [7]。投资银行Baird的高级生物技术研究分析师布莱恩·斯克尼（Brian Skorney）则直接预测，在这场专家委员会之后，FDA批准阿杜卡玛单抗上市的几率是5%。
在咨询委员会议上，患有阿尔茨海默症的患者和家属们对阿杜卡玛单抗的上市表达了强烈愿望。曾在阿杜卡玛单抗临床试验中担任研究员的布朗大学神经病学家萨洛维（Stephen Salloway）在会上表示，“如果我们必须再等四到五年再进行上市审批，（阿尔茨海默症患者）更多的美好记忆将会消失。” [8]
不过，冯胜提醒说，不管FDA是有条件还是直接批准阿杜卡玛单抗上市， “如果（FDA批准了阿杜卡玛单抗），病人花了钱用了药，却没有什么效果，甚至还有脑出血这样的副作用，对于病人就是雪上加霜，可以说会对FDA几十年的名声形成重大的打击。”
据FDA有关阿杜卡玛单抗治疗阿尔茨海默症临床有效性概述的文件中介绍，目前阿杜卡玛单抗三期临床，还有一些数据分析没有完成 [9]。
冯胜介绍，统计学家一般来说做的是有效性（efficacy）和安全性（safety）的分析，而朔源分析则往往需要经验丰富的数据科学家进行探索性数据分析，方法以数据挖掘、机器学习等为主。
他认为，接下来百健的数据分析，若停留在有效性和安全性上的比较， “意义不大”，应着重找到301号和302号两个试验不一样的原因是什么，也就是做溯源分析。
阿尔茨海默症至今尚无有效的治疗药物。学界主流的机制假说是淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说。根据路透社此前报道，有专家将阿杜卡马单抗作为对β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说的最后检验 [10]。不过，在2020年阿尔茨海默症协会国际会议上有分析显示，Aβ靶向药物在AD后期临床试验中占比约40%（32种候选药物中的13种）。
冯胜告诉《知识分子》，“Aβ假说的统治力在逐渐减弱，但即便百健失败了，还是会有人接着往这个方向去做。至于Aβ是原因还是结果，在没有穷尽的研究方法前还很难判断，只能说到现在为止还没有成功过。”
面对阿尔茨海默症，相关药物研发迟迟未能取得根本性进展，冯胜认为，这与我们对阿尔茨海默症的了解还远远不够有关。
“得这种老年病往往是多因病的，有很多很多原因，而病情的恶化与什么有关，也很难去判断。” 冯胜说，因此如果能在阿尔茨海默症的早期诊断方面有所建树，提前几年甚至十年检查到一个人得阿尔茨海默症的风险，就有可能找到办法提前干预，降低风险。
“如果这一关真的能够通过，那就太好了，不用等到这个病人真的出现老年痴呆（阿尔茨海默症）。一旦确诊，也许就已经太晚了。 ” 冯胜说。
最近十多年，一些科学家开始反思和继续探索阿尔茨海默症新的可能疗法。比如Aβ诱发的大脑海马区过分活跃，导致神经元退化；治疗炎症性疾病的药物可能会对阿尔茨海默症产生抵抗作用；运用干细胞修复由AD引起的退化性脑损伤等等 [11]。还有研究提出感染假说认为阿尔茨海默症由多种微生物诱发所导致 [12]。但到目前为止，还未有明确证据确定阿尔茨海默症致病机制究竟如何，要战胜这一疾病，人类还有很长的路要走。
[2]https://www.nature.com/articles/nature19323
[3]https://www.fda.gov/media/143502/download
[4]https://www.statnews.com/2020/11/06/fda-expert-panel-is-set-to-convene-a-high-stakes-meeting-on-biogens-alzheimers-treatment/
[5]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/alz.12068
[6]https://www.statnews.com/2020/11/13/an-fda-adviser-on-why-his-panel-took-a-skeptical-view-on-biogens-alzheimers-drug/
[7]https://www.nytimes.com/2020/11/06/health/aducanumab-alzheimers-drug-fda-panel.html
[8]https://www.statnews.com/2020/11/06/fda-expert-panel-is-set-to-convene-a-high-stakes-meeting-on-biogens-alzheimers-treatment/
[9]https://www.fda.gov/media/143504/download
[10]https://www.reuters.com/article/us-biogen-alzheimers-idUSKCN1R213G
[11]https://www.fiercebiotech.com/special-report/pipeline-report-alzheimer-s-disease-anti-inflammatories
[12]https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9
制版编辑 | 卢卡斯